PRONIVEL

Antianémico hormonal. Estimulante de la eritropoyesis.

Principio Activo: Eritropoyetina
Área terapéutica: Terapia Hormonal

Pronivel ®
Eritropoyetina recombinante humana

Solución Inyectable

Industria Argentina
Venta bajo receta

Composición
Pronivel® 1.000 UI
Cada frasco ampolla de 1 ml contiene: eritropoyetina recombinante humana (r-hu-EPO)
1.000 UI.
Excipientes: albúmina sérica humana 2,5 mg, cloruro de sodio 5,84 mg, fosfato monosódico
monohidrato 0,827 mg, fosfato de sodio dibásico anhidro 1,987 mg, agua para inyectable
c.s.p. 1,0 ml.

Pronivel® 2.000 UI
Cada frasco ampolla de 1 ml contiene: eritropoyetina recombinante humana (r-hu-EPO)
2.000 UI.
Excipientes: albúmina sérica humana 2,5 mg, cloruro de sodio 5,84 mg, fosfato monosódico
monohidrato 0,827 mg, fosfato de sodio dibásico anhidro 1,987 mg, agua para inyectable
c.s.p. 1,0 ml.

Pronivel® 4.000 UI
Cada frasco ampolla de 1 ml contiene: eritropoyetina recombinante humana (r-hu-EPO)
4.000 UI.
Excipientes: albúmina sérica humana 2,5 mg, cloruro de sodio 5,84 mg, fosfato monosódico
monohidrato 0,827 mg, fosfato de sodio dibásico anhidro 1,987 mg, agua para inyectable
c.s.p. 1,0 ml.

Acciónterapeutica
Antianémico hormonal. Estimulante de la eritropoyesis.

Indicaciones
Tratamiento especifico de la anemia secundaria en pacientes:

Con insuficiencia renal crónica (dializados y no dializados).
Con enfermedades neoplásicas y tratamientos quimioterápicos.
lnfectados con HIV, medicados con zidovudina.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, hay una progresiva y generalmente irreversible declinación en la función renal. En la etapa final de la enfermedad renal, los pacientes pueden requerir diálisis regular o trasplante renal para sobrevivir. La producción de eritropoyetina endógena está afectada y su deficiencia es la causa primaria de la anemia. La eritropoyetina recombinante humana estimula la eritropoyesis en pacientes anémicos con
insuficiencia renal crónica (dializados y no dializados).

En los pacientes con cáncer, la anemia puede estar relacionada con la propia enfermedad o ser el resultado de la administración de agentes quimioterapéuticos. La eritropoyetina recombinante humana está indicada para el tratamiento de la anemia en pacientes con neoplasias no mieloideas, en los que la anemia se debe al efecto de la administración concomitante de quimioterapia. Asimismo, está indicada para disminuir la necesidad de transfusiones en pacientes que recibirán quimioterapia.

La respuesta a eritropoyetina recombinante humana en pacientes infectados con HIV depende del nivel de eritropoyetina sérica endógena previo al tratamiento. En pacientes tratados con zidovudina, la respuesta se manifiesta por la disminución en los requerimientos de transfusiones e incremento del hematocrito. La eritropoyetina recombinante humana está indicada para el tratamiento de la anemia relacionada con la terapéutica con zidovudina en pacientes con HIV.

Propiedades farmacológicas
Acción farmacológica:
La eritropoyetina endógena es una glicoproteína que se produce en el riñón y estimula la producción de glóbulos rojos en la médula ósea, a partir de los progenitores eritroides.
La eritropoyetina recombinante humana (r-HuEPO), elaborada por tecnología DNA recombinante, tiene idéntica secuencia de aminoácidos y los mismos efectos biológicos que la eritropoyetina endógena.

Farmacocinética
La eritropoyetina recombinante humana administrada por vía endovenosa es eliminada a una velocidad consistente con una cinetica de orden uno, y con una vida media circulante promedio de 4 a 13 horas en pacientes adultos y pediátricos con Insuficiencia Renal Crónica.
Dentro del rango terapéutico, los niveles detectables de eritropoyetina plasmática son
mantenidos al menos por 24 horas. Después de la administración subcutánea de eritropoyetina recombinante humana a pacientes con Insuficiencia Renal Crónica, los niveles séricos pico son alcanzados dentro de las 5-24 horas posteriores a la administración y declinan lentamente a partir de allí.
No hay diferencia aparente en la vida media (t1/2) entre pacientes adultos que no están en diálisis, cuyos niveles de creatinina séricos son mayores a 3 y en los pacientes adultos bajo tratamiento en hemodiálisis.

En voluntarios sanos, el t1/2 de eritropoyetina recombinante humana administrada por vía endovenosa es aproximadamente un 20% menor que la vida media de los pacientes con Insuficiencia Renal Crónica.
La farmacocinética de eritropoyetina recombinante humana no ha sido estudiada en pacientes HIV positivos.
El perfil farmacocinético de la eritropoyetina recombinante humana en niños y adolescentes parece ser similar al de los adultos. Hay datos limitados disponibles en neonatos.
Se ha documentado mínima acumulación en suero después de 2 semanas de dosis subcutáneas de 750 UI/kg. de eritropoyetina recombinante humana.

Posología y modo de administración
Será establecida según criterio médico.
La eritropoyetina recombinante humana debe ser administrada bajo la supervisión de un médico calificado.

- Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica: En respuesta a la administración de eritropoyetina recombinante humana tres veces por semana, se produce un incremento en el recuento de reticulocitos dentro de los 10 días, seguido por aumento en el recuento de glóbulos rojos, hemoglobina y hematocrito, generalmente dentro de las 2-6 semanas. Una vez alcanzado el nivel deseado de hematocrito (30-33%), éste puede ser mantenido por la terapia con eritropoyetina recombinante humana en ausencia de deficiencia de hierro y enfermedades concurrentes. La tasa de incremento del hematocrito varía entre pacientes y depende de la dosis de eritropoyetina recombinante humana, dentro de un rango terapéutico de 50 a 300 UI/kg tres veces por semana. No se observa una respuesta biológica mayor con dosis que excedan las 300 UI/kg tres veces por semana.
La eritropoyetina recombinante humana se administra a pacientes dializados como bolo intravenoso y a pacientes no dializados por inyección intravenosa o subcutánea. Aunque la administración de eritropoyetina recombinante humana es independiente de los procedimientos de diálisis, puede ser administrada en la línea venosa al finalizar el proceso de diálisis, para obviar la necesidad de un acceso venoso adicional.

Se recomienda comenzar con una dosis inicial de 50 a 100 UI/kg tres veces por semana.
Cuando el hematocrito alcanza el rango deseado (30-33%), la dosis debe disminuirse
aproximadamente 25 UI/kg, tres veces por semana. Una vez alcanzado el nivel deseado
de hematocrito debe individualizarse la dosis de mantenimiento para cada paciente.
En cualquier momento, si el hematocrito se incrementa en más de 4 puntos en un período
de 2 semanas, debe disminuirse inmediatamente la dosis. Luego de la reducción de la
dosis, el hematocrito debe ser controlado 2 veces por semana durante 2 a 6 semanas y
debe individualizarse la dosis de mantenimiento.
Cuando el hematocrito se aproxima, o si excede de 36%, debe suspenderse temporariamente la eritropoyetina recombinante humana hasta que disminuya el hematocrito al rango deseado (30-33%); la dosis debe reducirse en aproximadamente 25 UI/kg, tres veces por semana, al reiniciarse la terapia.
Si no se alcanza un aumento en el hematocrito de 5-6 puntos, luego de un período de 8
semanas y las reservas de hierro son las adecuadas, puede aumentarse la dosis de eritropoyetina recombinante humana en incrementos de 25 UI/kg, tres veces por semana. Pueden efectuarse incrementos posteriores de 25 UI/kg tres veces por semana, con intervalos de 4 a 6 semanas hasta obtener la respuesta deseada.

Si el hematocrito permanece bajo, o si cae por debajo del rango deseado, deben evaluarse las reservas de hierro. Si la saturación de transferrina es menor del 20% debe administrarse hierro suplementario. Si la saturación de transferrina es mayor del 20%, puede incrementarse la dosis de eritropoyetina recombinante humana en 25 UI/kg, tres veces por semana.

Estos incrementos de dosis no deben efectuarse con intervalos menores de 1 mes, a menos que esté indicado clínicamente, ya que el tiempo de respuesta del hematocrito a un incremento de la dosis puede ser de 2 a 6 semanas. Debe determinarse el hematocrito dos veces por semana durante 2 a 6 semanas, luego del incremento de la dosis.

- Neoplasia con tratamiento quimioterápico: pacientes cancerosos con anemia tratados con quimioterapia mostraron una respuesta significativa del hematocrito cuando se les administró dosis de eritropoyetina recombinante humana de 150 UI/kg tres veces por semana. Tanto los pacientes con cánceres sólidos o linfoideos como aquellos con infiltración tumoral de la médula ósea, responden a la terapia con eritropoyetina recombinante humana.
Se recomienda una dosis inicial de 150 UI/kg por vía subcutánea, tres veces por semana.
Si la respuesta no es satisfactoria como para disminuir las transfusiones o aumentar el hematocrito luego de 8 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 300
UI/kg, tres veces por semana. Si los pacientes no responden satisfactoriamente a esta dosis, es improbable que respondan a dosis mayores. Si el hematocrito excede del 40%, debe suspenderse la dosis de eritropoyetina recombinante humana hasta que el hematocrito disminuya a 36%. La dosis debe ser reducida en un 25% cuando se reinicia el tratamiento, y titulada para mantener el hematocrito deseado (30 a 33%). Si la dosis inicial
de eritropoyetina recombinante humana incluye una muy rápida respuesta (por ejemplo, un incremento de más de 4 puntos porcentuales en cualquier período de 2 semanas), debe reducirse la dosis.

- lnfectados por HIV, medicados con zidovudina: dosis de 100 UI/kg resultaron efectivas para disminuir el requerimiento de transfusiones y aumentar el nivel de glóbulos rojos. La respuesta a la terapia con eritropoyetina recombinante humana puede afectarse por episodios inflamatorios o infecciosos intercurrentes y por un aumento de la dosis de zidovudina.
En consecuencia, la dosis de eritropoyetina recombinante humana debe evaluarse en base a estos factores para mantener la respuesta eritropoyética deseada.
Se recomienda determinar el nivel de eritropoyetina sérica endógena (previa a una transfusión) antes de comenzar la terapia con eritropoyetina recombinante humana. Hay evidencia de que los pacientes que reciben zidovudina y tienen niveles de eritropoyetina sérica endógena mayor de 500 mUI/ml, probablemente no respondan a la terapia con eritropoyetina recombinante humana.

Para pacientes con niveles de eritropoyetina sérica endógena menor o igual a 500 mUI/ml y que están recibiendo una dosis de zidovudina menor o igual a 4200 mg/semana, la dosis inicial recomendada de eritropoyetina recombinante humana es de 100 UI/kg por vía intravenosa o subcutánea, 3 veces por semana durante 8 semanas.
Durante la fase de ajuste de la dosis, debe controlarse semanalmente el hematocrito. Si no hay respuesta como para reducir los requerimientos de transfusiones o aumentar el hematocrito después de 8 semanas de tratamiento, puede aumentarse la dosis en 50 a 100 UI/kg, tres veces por semana. Posteriormente, debe evaluarse la respuesta cada 4 a 8 semanas y ajustarse la dosis en incrementos de 50 a 100 UI/kg, 3 veces por semana. Si los pacientes no responden satisfactoriamente a una dosis de 300 UI/kg tres veces por semana, es improbable que respondan a dosis mayores de eritropoyetina recombinante humana.

Una vez que se logra reducir el requerimiento de transfusiones o el nivel de hematocrito deseado (30 a 33%), debe titularse la dosis de eritropoyetina recombinante humana en base a factores tales como: variaciones en la dosis de zidovudina y presencia de procesos infecciosos o inflamatorios intercurrentes.
Si el hematocrito excede el 40% debe discontinuarse la dosis hasta que el hematocrito caiga a 36%. La dosis debe ser reducida en un 25% cuando se reinicia el tratamiento y luego titulada, para mantener el nivel deseado del hematocrito (30 a 33%).

Modo de empleo :
Previo a su administración todo producto parenteral debe ser examinado visualmente para identificar si no existe material particulado y si se conserva incoloro.
No utilice ningún producto parenteral en que se visualice material particulado o cambio de coloración.
Evite la agitación vigorosa prolongada con la consiguiente formación de espuma, ya que este procedimiento puede desnaturalizar a la eritropoyetina recombinante humana, con la posible inactivación del producto
Utilizando técnicas asépticas proceda a colocar una aguja estéril en una jeringa estéril.
Elimine la cubierta plástica (flip-off) del frasco ampolla que contiene Pronivel® solución y limpie la parte superior del tapón con un desinfectante. Inserte la aguja en el frasco ampolla y extraiga con la jeringa el volumen apropiado de solución a inyectar
Cada frasco ampolla de Pronivel® solución es de un solo uso, ya que no contiene conservadores.
Descártese todo remanente del frasco ampolla no utilizado en esa única vez
No diluir Pronivel® solución o administrar mezclado con otras soluciones de medicamentos.
Administración por vía subcutánea: las inyecciones se hacen en forma alternada en los miembros y en la pared anterior del abdomen.

Administración por vía intravenosa: en 1 a 2 minutos, como mínimo. En los pacientes en diálisis, la inyección deberá efectuarse a continuación de la diálisis, en la aguja de la canalización, seguida de un enjuague con 10 ml de solución isotónica de uso parenteral a fin de asegurar el correcto pasaje del producto hacia la circulación. En los pacientes que reaccionan con síntomas pseudogripales, puede resultar preferible una inyección más lenta,
durante 5 minutos.

Contraindicaciones
Hipertensión no controlada.
Hipersensibilidad conocida a productos derivados de células de mamíferos.
Hipersensibilidad conocida a la albúmina humana.

Precauciones y advertencias
La eritropoyetina recombinante humana no está indicada en pacientes cancerosos o infectados con HIV para el tratamiento de la anemia debido a otros factores tales como deficiencias de hierro o folatos, hemólisis o hemorragia gastrointestinal.
No ha sido establecida la eficacia y seguridad de la terapia con eritropoyetina recombinante humana en pacientes con antecedentes convulsivos o enfermedad hematológica subyacente (anemia falciforme, síndrome mielodisplásico o desórdenes de hipercoagulación).
La eritropoyetina recombinante humana debe usarse con precaución en pacientes con porfiria conocida.
Debe controlarse el hematocrito dos veces por semana en pacientes con insuficiencia renal crónica y una vez por semana en pacientes infectados con HIV, tratados con zidovudina y en pacientes cancerosos, hasta que el mismo se haya estabilizado. Una vez estabilizado hacer determinaciones periódicas. Debido al tiempo requerido para la eritropoyesis y la vida media de los glóbulos rojos, puede presentarse un intervalo de 2 a 6 semanas
entre el momento del ajuste de la dosificación (iniciación, incremento, reducción o discontinuación) y un cambio significativo en el hematocrito.
Antes y durante la terapia con eritropoyetina recombinante humana deben controlarse las reservas de hierro, incluyendo la saturación de transferrina (hierro sérico dividido por la capacidad de fijación del hierro) y la ferritina sérica. Puede ser necesario efectuar un suplemento férrico para aumentar y mantener la saturación de transferrina en niveles que sostengan adecuadamente la estimulación de la eritropoyesis de la eritropoyetina recombinante humana.
En pacientes con insuficiencia renal crónica debe efectuarse un recuento sanguíneo completo, con recuento diferencial y de plaquetas, como así también controlar los valores séricos de nitrógeno ureico sanguíneo, ácido úrico, creatinina, fósforo y potasio.
El tiempo de sangría elevado, característico de la insuficiencia renal crónica disminuye hacia la normalidad una vez corregida la anemia en los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana (lo mismo ocurre cuando la anemia se corrige por transfusión).
A medida que se eleva el hematocrito y los pacientes experimentan un aumento en la sensación de bienestar y calidad de vida, debe reforzarse la importancia del cumplimiento de las prescripciones de diálisis y dietarias. En particular, la hipercalemia no es rara en pacientes con insuficiencia renal crónica.

La terapia con eritropoyetina recombinante humana da como resultado un incremento en el hematocrito y una disminución del volumen plasmático, que pueden afectar la eficacia de la diálisis. Durante la diálisis, los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana pueden requerir un incremento de la anticoagulación con heparina para prevenir la coagulación en el riñón artificial.

Los pacientes que son dializados marginalmente pueden requerir ajustes en la prescripción de diálisis.
En pacientes con insuficiencia renal crónica, que no requieren diálisis cuya anemia es tratada con eritropoyetina recombinante humana deben controlarse el hematocrito y la presión sanguínea con la misma frecuencia que en los pacientes dializados. La función renal y el balance electrolítico y de fluidos deben ser estrechamente controlados, ya que una
mejoría en la sensación de bienestar puede enmascarar la necesidad de iniciar la diálisis en algunos pacientes.

No han sido completados los estudios sobre la progresión de la disfunción renal durante períodos mayores de un año.
Los cambios en la creatinina y el clearance de creatinina no son significativos en pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana. El análisis de la pendiente de la curva de creatinina sérica en función del tiempo, no indica en estos pacientes cambios significativos en la pendiente luego del inicio de la terapia con eritropoyetina recombinante humana.

Como la eritropoyetina recombinante humana es un factor de crecimiento que estimula primariamente la producción de glóbulos rojos, no puede excluirse la posibilidad de actuar como factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor, particularmente malignidades mieloideas.

Si el paciente no responde o no mantiene la respuesta, deben evaluarse y considerarse las siguientes etiologías:

1- Deficiencia de hierro.
2- Procesos malignos, infecciosos o inflamatorios subyacentes.
3- Pérdida oculta de sangre.
4- Enfermedades hematológicas subyacentes (talasemia, anemia refractaria u otros desórdenes mielodisplásicos).
5- Deficiencias vitamínicas (Vit. B12; ácido fólico).
6- Hemodiálisis.
7- Intoxicación con aluminio.
8- Osteitis cística fibrosa.

El potencial carcinogénico de eritropoyetina recombinante humana no ha sido evaluado.
La eritropoyetina recombinante humana no induce mutación genética bacteriana (Test de Ames), aberraciones cromosómicas en células de mamíferos, micronúcleos en ratones o mutación genética en el sitio HGPRT.

- Hipertensión: la presión sanguínea debe estar controlada antes de la iniciación de la terapia con eritropoyetina recombinante humana.

Los pacientes con hipertensión no controlada, con insuficiencia renal crónica no deben ser tratados con eritropoyetina recombinante humana (Ver Contraindicaciones).
Al elevarse la presión sanguínea pueden aumentar los episodios de hipertensión durante la terapia con eritropoyetina recombinante humana en todos los pacientes con insuficiencia renal crónica (dializados o no), a menudo durante las etapas tempranas del tratamiento, cuando se está incrementando el hematocrito. Para prevenir la hipertensión y sus secuelas, es necesario controlar cuidadosamente la presión sanguínea.

Durante el periodo en que se está elevando el hematocrito, los pacientes dializados pueden requerir la iniciación o un incremento de la terapia antihipertensiva. Debe advertirse al paciente de la importancia de cumplir con la terapia antihipertensiva y de las restricciones dietarias. Para
los pacientes que responden a la eritropoyetina recombinante humana con un rápido incremento del hematocrito, existe la posibilidad de exacerbación de la hipertensión. En estos casos, reducir la dosis de eritropoyetina recombinante humana. Se recomienda disminuir la dosis de eritropoyetina recombinante humana si el incremento en el hematocrito excede los 4 puntos en cualquier período de 2 semanas.
Si es dificultoso controlar la presión sanguínea puede suspenderse la terapia con eritropoyetina recombinante humana hasta que se haya restablecido el control de la misma.
La hipertensión, asociada con un incremento significativo del hematocrito se ha producido raramente en pacientes cancerosos tratados con eritropoyetina recombinante humana. Sin embargo, debe monitorearse cuidadosamente la presión sanguínea en este tipo de pacientes, particularmente en aquellos con antecedentes de hipertensión o enfermedad cardiovascular.
La terapia con eritropoyetina recombinante humana no ha sido asociada con una exacerbación de la hipertensión en pacientes infectados con HIV (tratados con zidovudina). Sin embargo, debe suspenderse la terapia si la hipertensión anterior no está controlada y no debe iniciarse hasta no lograr su control.

- Convulsiones: han ocurrido convulsiones en pacientes con insuficiencia renal crónica que participaron en ensayos clínicos con eritropoyetina recombinante humana. En pacientes dializados, la incidencia de convulsión fue mayor. Dado un aumento del riesgo potencial durante los primeros 90 días de terapia con eritropoyetina recombinante humana, debe
controlarse la presencia de síntomas neurológicos premonitorios, como así también la presión sanguínea. Mientras que la relación entre las convulsiones y el grado de incremento del hematocrito es incierta, se recomienda disminuir la dosis de eritropoyetina recombinante humana, si el hematocrito se incrementa en más de 4 puntos en cualquier período de 2 semanas.
Debe alertarse a los pacientes para evitar actividades potencialmente peligrosas (manejar vehículos, operar maquinaria pesada).
La terapia con eritropoyetina recombinante humana no se ha asociado con convulsiones en pacientes infectados con HIV, tratados con zidovudina.

- Eventos trombóticos: durante la hemodiálisis, los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana pueden requerir un incremento de la anticoagulación con heparina para prevenir la coagulación en el riñón artificial.
En pacientes con insuficiencia renal crónica (dializados o no) se observaron otros eventos trombóticos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico pasajero).
Los pacientes con enfermedad vascular preexistente deben ser controlados uidadosamente.
La terapia con eritropoyetina recombinante humana no fue asociada con eventos rombóticos en pacientes infectados con HIV tratados con zidovudina.

- Aplasia pura de glóbulos rojos: Se han reportado, casos de aplasia de células rojas y severa anemia, con o sin citopenias, asociadas con anticuerpos neutralizantes a Eritropoyetina.
Esto ha sido comunicado predominantemente en pacientes con Aplasia pura de glóbulos rojos recibiendo Eritropoyetina por vía subcutánea.
Cualquier paciente que presente, disminución de la respuesta terapéutica a Eritropoyetina, acompañada por Anemia Severa y bajo recuento de reticulocitos, debe ser evaluado por la etiología de la perdida de efecto terapéutico, incluyendo la presencia de anticuerpos neutralizantes a la Eritropoyetina.

Si hay sospecha de cualquier anemia asociada a anticuerpos anti-eritropoyetina y otros productos eritropoyeticos, la eritropoyetina debe ser discontinuada de modo permanente.
Los pacientes no deben recibir otras proteínas eritropoyeticas, ya que puede existir reacción cruzada de anticuerpos.

- Embarazo: categoria C. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La eritropoyetina recombinante humana puede ser usada durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

- Lactancia: no se sabe si la eritropoyetina recombinante humana se excreta con la leche humana. Como muchas drogas se excretan en la leche materna, debe tenerse precaución cuando se administra eritropoyetina recombinante humana a madres que amamantan.

- Empleo en Pediatría: la seguridad y efectividad en niños no ha sido establecida.

Interacciones medicamentosas
El efecto de la eritropoyetina recombinante humana puede potenciarse por la administración simultánea de otro agente antianémico. Por ello, la administración de hierro cuando el tratamiento con eritropoyetina recombinante humana no produce la respuesta deseada, debe hacerse con cuidado teniendo en cuenta los controles de laboratorio efectuados.
La intoxicación por aluminio puede reducir la repuesta al tratamiento.

Reacciones Adversas
Los estudios realizados indican que la eritropoyetina recombinante humana generalmente es bien tolerada. Los eventos adversos informados son frecuentemente consistentes con el estado de la enfermedad subyacente (insuficiencia renal crónica, cáncer, infección por HIV).
- Inmunogenicidad: al igual que con todas las proteínas terapéuticas, hay potencial de Inmunogenicidad.

Los anticuerpos neutralizantes a eritropoyetina, en asociación con anemia
aplasica de glóbulos rojos o anemia severa (con o sin otras citopenias), fueron reportados en pacientes que reciben Eritropoyetina durante la vigilancia post marketing.
Cuando son reportados, la incidencia de formación de anticuerpos, es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Adicionalmente, la incidencia observada de anticuerpos positivos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) en un ensayo, puede ser influenciada por varios factores incluyendo metodología del ensayo, manipuleo de
la muestra, tiempo de recolección, medicación concomitante y enfermedad de base.
Por estas razones, la comparación de la incidencia de reacciones cruzadas de anticuerpos dentro de la misma clase (proteínas eritropoyeticas) puede ser confusa.

- Reacciones alérgicas: no hubo informes de reacciones alérgicas serias o anafilaxia asociadas con la administración de eritropoyetina recombinante humana. En pacientes con
insuficiencia renal crónica, rara vez se observaron erupciones cutáneas y urticaria de naturaleza moderada y pasajera. No hubo evidencia de desarrollo de anticuerpos a la eritropoyetina recombinante humana, incluyendo los pacientes que recibieron la droga por vía endovenosa durante 2 años. De cualquier manera, si se presenta una reacción anafiláctica, debe ser inmediatamente discontinuada la terapia con eritropoyetina recombinante humana e iniciar la terapia adecuada. En pacientes infectados con HIV, tratados con zidovudina que tuvieron reacciones urticarianas se relacionó este evento con la inmunosupresión inducida por el HIV o a una exposición anterior a productos sanguíneos.
- Hipertensión: hasta el 80% de los pacientes con insuficiencia renal crónica tienen antecedentes de hipertensión. La presión sanguínea puede elevarse durante la terapia con eritropoyetina recombinante humana en pacientes con insuficiencia renal crónica (dializados
o no). Durante la fase temprana del tratamiento cuando se está elevando el hematocrito,
aproximadamente el 25% de los pacientes en diálisis pueden requerir una terapia antihipertensiva.
- Convulsiones: en pacientes con insuficiencia renal crónica, la relación entre la terapia con eritropoyetina recombinante humana y las convulsiones es incierta. Sin embargo, parece haber un índice mayor de convulsiones durante los primeros 90 días de terapia (presentándose en aproximadamente el 2,5% de los pacientes), cuando se compara con los periodos subsiguientes.
En ensayos clínicos con eritropoyetina recombinante humana en pacientes infectados con HIV tratados con zidovudina, 10 pacientes experimentaron convulsiones. En general, estos eventos parecen estar relacionados con una patología subyacente tal como meningitis o neoplasma cerebral y no a la terapia con eritropoyetina recombinante humana.
- Eventos trombóticos: durante la hemodiálisis los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana, pueden requerir un aumento en la anticoagulación con heparina. No se ha establecido una relación estadística entre el aumento del hematocrito y el índice de eventos trombóticos. En pacientes con insuficiencia renal crónica (dializados o no) han
ocurrido eventos trombóticos tales como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, ataque isquémico pasajero.
- Pacientes con insuficiencia renal crónica: en todos los estudios clínicos realizados la administración de eritropoyetina recombinante humana fue generalmente bien tolerada, sin tomar en cuenta la vía de administración.
Eventos informados ocurridos dentro de varias horas después de la administración de eritropoyetina recombinante humana, fueron escasos, moderados y pasajeros e incluían síntomas de tipo gripal tales como artralgia y mialgia.
En estudios clínicos realizados con eritropoyetina recombinante humana en pacientes dializados, los efectos adversos más frecuentes informados fueron: hipertensión; dolor de cabeza; taquicardia; náuseas/vómitos; coagulo de acceso vascular; falta de aliento; hipercalemia y diarrea.

Otros efectos colaterales informados fueron: artralgias; edema; fatiga; dolor de pecho; reacción cutánea (en el lugar de la administración); astenia; vértigo; convulsión; accidente cerebrovascular; ataque isquémico pasajero e infarto de miocardio.
- Pacientes cancerosos en quimioterapia: en estudios doble ciego, controlados con placebo, aunque se notaron algunas diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con eritropoyetina recombinante humana y los tratados con placebo, el perfil total de seguridad de la eritropoyetina recombinante humana parece ser consistente con el proceso de la enfermedad de un cáncer avanzado.

Los efectos adversos observados fueron:
pirexia; diarrea; náuseas; vómitos; edema; astenia; fatiga; falta de aliento; parestesias;
infección respiratoria superior; vértigo y dolor en el pecho.
Los datos disponibles de modelos tumorales en animales y determinaciones de la proliferación de células tumorales sólidas de biopsias de especímenes clínicas en respuesta a la eritropoyetina recombinante humana, sugieren que no potencia el crecimiento de tumores.
Sin embargo como factor de crecimiento, no puede excluirse la posibilidad de que la eritropoyetina recombinante humana pueda potenciar el crecimiento de algunos tumores, particularmente mieloides.
- Pacientes infectados con HIV tratados con zidovudina: en estudios doble ciego, controlados con placebo, no hubo diferencia significativa entre los grupos de tratamiento en la incidencia de los eventos señalados a continuación: pirexia, fatiga, dolor de cabeza, tos, diarrea, erupción, congestión respiratoria, náuseas, falta de aliento, astenia, reacción cutánea (en el sitio de la administración), vértigo.
La eritropoyetina recombinante humana no estuvo asociada con incrementos significativos de las infecciones oportunistas o de la mortalidad. Los niveles de antígeno sérico parecen no incrementarse. Datos preliminares no mostraron aumento de la replicación de HIV en líneas de células infectadas "in vitro".

Sobredosificación
La máxima cantidad de eritropoyetina recombinante humana que se puede administrar con seguridad en dosis única o múltiples, no ha sido determinada.
La terapia con eritropoyetina recombinante humana puede dar como resultado policitemia, si no se controla cuidadosamente el hematocrito y se ajusta la dosis. Si se excede el rango deseado, puede suspenderse temporariamente la eritropoyetina recombinante humana hasta que el hematocrito vuelva al rango deseado; puede entonces reasumirse la terapia con eritropoyetina recombinante humana usando una dosis más baja (ver posología y administración).

Si preocupa la policitemia, puede indicarse flebotomía para disminuir el hematocrito.
Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología:
- HOSPITAL DE PEDIATRÍA RICARDO GUTIÉRREZ: Tel. (011) 4962-6666 / 2247
- HOSPITAL A. POSADAS: Tel.: (011) 4654-6648 / 4658-7777

Presentaciones
Envases conteniendo 1 frasco ampolla de 1 ml.
Uso hospitalario: envases conteniendo 10 frascos ampolla de 1 ml.

Condiciones de conservación y almacenamiento
Almacenar entre 2 y 8 °C, protegido de la luz. No congelar ni agitar.
Mantener éste y todos los medicamentos en su envase original y fuera del alcance de los
niños.


Esp. Med. autorizada por el M. S. y A.
Certificado N° 43.661
Laboratorio Elea S.A.C.I.F. y A.
Sanabria 2353, CABA
Director Técnico: Isaac J. Nisenbaum, Farmacéutico.
Elaborado en Villegas 1320/1510,
San Justo, Pcia. de Buenos Aires.
Ultima revisión: Marzo/2005
53397-00 1-dil-m